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Morbo
di Willebrand
La malattia di von Willebrand (vWD = von
Willebrand Disease) è la patologia ereditaria dell'emostasi di
frequente riscontro nel cane ed è stata segnalata in oltre 54 razze
diverse, con una elevata prevalenza in quella Dobermann. Questa malattia
è caratterizzata dalla diminuzione o dalla mancanza dell'omonimo fattore
della coagulazione (FvW= Fattore di von Willebrand), che
ricopre un ruolo determinante sia nell'emostasi primaria che in quella
secondaria.
Il FvW è una glicoproteina multimerica ad attività adesiva composta da
subunità polipeptidiche di 270 kDa (kiloDalton) legate tra loro da ponti
disulfuro, in modo da formare sia elementi a basso che ad elevato peso
molecolare (multimeri da 0,5 fino a 20 milioni di Da). Il FvW è
sintetizzato ed assemblato primariamente nelle cellule endoteliali e
secondariamente nei megacariociti. A livello delle cellule endoteliali
viene immagazzinato nei corpi di Weibel Palade e una quantità veramente
minima si rinviene nei granuli alfa delle piastrine e dei megacariociti.
In genere, i multimeri ad elevato peso molecolare, in deposito, hanno una
più elevata attività emostatica, rispetto ai multimeri a basso peso
molecolare (dimeri o polimeri) circolanti. La secrezione dalle riserve
nelle cellule endoteliali è indotta da istamina, vasopressina, trombina,
fibrina ed estrogeni, mentre la liberazione dalle riserve delle piastrine
è stimolata da collagene, ADP, fattore attivante le piastrine (PAF),
adrenalina e trombina.
Il FvW favorisce l'adesione delle piastrine al subendotelio o su altre
superfici trombogeniche mediante un legame con la glicoproteina di
superficie piastrinica Ib-IX (Gp Ib-IX). Inoltre, interviene
nell'aggregazione piastrinica tramite l'interazione con i recettori di
membrana piastrinica GpIIb/IIIa, chiamati integrine alfa IIb/beta 3, che
hanno anche attività recettoriale verso il fibrinogeno e la fibronectina.
I multimeri ad alto peso molecolare, avendo un maggior numero di siti di
legame con cui poter interagire con le piastrine, sono emostaticamente più
attivi. Infine, il FvW è l'indispensabile trasportatore della molecola
FVIII, poiché sembra proteggerla dalla proteolisi, prolungandone così l'emivita
in circolo.
TIPI DI MALATTIA DI VON
WILLEBRAND
La vWD è determinata da mutazioni ereditarie del gene vW che si esprimono
fenotipicamente nel cane in tre tipi principali.
Nella vWD di tipo 1 (in precedenza erano usati i numeri romani), la forma
più frequente nella maggior parte delle razze, vi è una anormalità di
tipo quantitativo, cioè una carenza generalizzata, in alcuni casi minima,
dei diversi multimeri del FvW. Per molto tempo, si è ritenuto che fosse
trasmessa in modo autosomico dominante a penetranza incompleta. Dopo la
caratterizzazione genetica, è stata stabilita la trasmissione come
autosomica recessiva, ma solo per le razze Dobermann, Manchester terrier,
Barboncino e Pembroke Welsh Corgi. Per le altre razze canine, rimane al
momento valida l'ipotesi che si tratti di un gene autosomico dominante a
penetranza incompleta e tra l'altro viene ancora riproposta questa stessa
modalità in alcuni recenti lavori anche nel Dobermann.
La forma di vWD di tipo 2 è caratterizzata da un difetto di tipo
qualitativo, in quanto mancano solo i multimeri a più alto peso
molecolare, emostaticamente più attivi.
Per l'identificazione certa di questo tipo di difetto occorre un'analisi
multimerica. Il difetto genetico è trasmesso in forma autosomica
recessiva nel Pointer Tedesco a pelo corto e a pelo ruvido.
Infine la vWD di tipo 3, la più grave, ma anche la più rara, è
trasmessa in modo autosomico recessivo, ed è caratterizzata dalla
mancanza assoluta e generalizzata del FvW. È stata segnalata come
problema familiare nel Pastore delle Shetland, Scottish Terrier,
Chesapeake Bay retriever e Dutch Kooiker. Inoltre, come segnalazione
sporadica viene riportata nel Border collie, Bull terrier, Cocker spaniel,
Labrador retriever, Volpino di Pomerania e nei meticci.
A tutt'oggi, non è stata dimostrata nel cane una forma acquisita di vWD,
sebbene sia sospettata. In seguito ad un lavoro di correlazione tra i
dosaggi di FvW e di ormone tiroideo, fu sospettata una relazione tra vWD
ed ipotiroidismo.
Ulteriori indagini hanno permesso di stabilire che non esiste un
collegamento diretto tra le due patologie, ma che la vWD e l'ipotiroidismo
si manifestano come eventi genetici predisponenti nell'ambito delle
medesime razze canine.
La sintomatologia della vWD è estremamente variabile ed è legata ai
meccanismi ereditari ed al fatto che il FvW è coinvolto essenzialmente
nell'emostasi primaria e parzialmente in quella secondaria. Inoltre, la
quantità di FvW presenta delle fluttuazioni fisiologiche (stress,
esercizio fisico, gravidanza, calore) e patologiche (disendocrinie,
neoplasie, processi flogistici etc.), come anche delle oscillazioni
derivanti dalla tecnica di prelievo ematico e dalla preparazione del
campione per la sua determinazione quantitativa.
Nel cane Dobermann, che manifesta in assoluto la maggiore prevalenza della
vWD, grazie agli studi sul DNA, i soggetti omozigoti per il gene mutante
vWD (di tipo 1) risultano essere a serio rischio di manifestare sintomi
clinici, specialmente a seguito di traumatismi o durante interventi
chirurgici banali, come ad es. la caudectomia o la conchectomia, mentre
questa evenienza è difficile negli eterozigoti.
Nelle razze che presentano la vWD di tipo 2 e 3, i soggetti omozigoti
manifestano sempre forme gravi di patologie dell'emostasi. La diatesi
emorragica tipica della vWD interessa frequentemente le mucose con quadri
di epistassi, gengivorragie, ematuria e melena; meno sovente si hanno
emorragie cavitarie come ad es. emartri od ematomi cutanei.
Talvolta, è stata segnalata la comparsa di una claudicazione a carico
degli arti posteriori, dovuta alla presenza di tessuto eterotopico osseo
nelle masse muscolari, come risultato di emorragie a carico dei vasi
muscolari e periostali con successiva organizzazione del coagulo.
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